Cardiovascular-Liraglutide e Resultados Cardiovasculares em Diabetes Tipo 2

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A diabetes Tipo 2 é uma doença metabólica complexa que é caracterizada por hiperglicemia e associada com um risco elevado de doença cardiovascular, microvascula
, e outras complicações.

controle glicêmico

Embora o controle glicêmico esteja associado com a redução no risco de complicações microvasculares, os benefícios macrovasculares da glicemia controle são menos certo.

Além disso, a preocupação tem sido levantada sobre a segurança cardiovascular de terapias anti-hiperglicêmicos. 3 avaliações de segurança cardiovascular. Consequentemente, as autoridades reguladoras têm mandato de novos tratamentos para a diabetes.

Liraglutido, um análogo de péptido tipo glucagon humano (GLP-1) foi aprovado para o tratamento de diabetes do tipo 2.

A sua eficácia na redução dos níveis de glicose foi estabelecida, e tem sido associada a ligeiras reduções em peso e pressão arterial.

Tem sido associada a um aumento da taxa de pulso. Para avaliar os efeitos em longo prazo do liraglutido sobre os resultados cardiovasculares e outros eventos clinicamente importantes, o Efeito Liraglutide e Ação em Diabetes
: Avaliação de resultados desfecho cardiovascular (LEADER) julgamento foi iniciado em 2010.

 

MÉTODOS
Julgamento desenho e supervisão

 

Realizamos este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo em 410 locais em 32 países. Métodos pormenorizados do estudo foram publicados anteriormente e o julgamento protocolo está disponível com o texto integral do presente artigo no NEJM.org.

O julgamento protocolo foi revisto e aprovado pela comissão de revisão institucional ou ética em cada centro participante. Todos os pacientes fornecidos consentimento informado por escrito antes da participação.

Os pacientes com diabetes tipo 2 que estavam em alto risco de doença cardiovascular foram distribuídos aleatoriamente, em uma proporção de 1: 1, para receber liraglutide ou placebo.

O mínimo planejado follow-up foi de 42 meses, com um máximo de 60 meses após a recepção do esquema atribuído e um adicional de 30 dias de acompanhamento depois.

O julgamento foi supervisionada por um comitê diretor constituído por 11 investigadores acadêmicos e 4 funcionários da patrocinadora.

O comitê de direção, em colaboração com o patrocinador e as autoridades reguladoras, foi responsável pela concepção do julgamento protocolo. Um comitê de dados e monitoramento de segurança independente realizada a vigilância de segurança em curso e tinha acesso a todos os dados de uma forma não cega.

O protocolo para o tratamento de fatores de risco e o uso concomitante de medicamentos foi desenvolvido por um grupo mundial de especialistas (Tabela S1 no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org).

Os dados foram coletados pelos investigadores do site, eo patrocinador realizado o monitoramento local e coleta de dados. Os dados foram analisados ​​por Statogen Consultem e do patrocinador.

Todos os autores tiveram acesso aos resultados finais e atestar a fidelidade do julgamento para o protocolo.

Os primeiros e últimos autores escreveram a primeira versão do manuscrito, que foi revisto e aprovado por todos os autores, que também assume a responsabilidade pela exatidão e integridade do seu conteúdo e para a decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Apoio editorial, financiado pelo patrocinador, foi fornecido por um médico escritor independente, sob a orientação dos autores.

                                          Pacientes

 Os pacientes com diabetes tipo 2 com um nível de hemoglobina glicada igual ou superior a 7,0% eram elegíveis se não tivessem recebido anteriormente o medicamentos para esta condição prévia ou tinham sido tratados com um ou mais orais hipoglicemiantes ou insulina (protamina neutra Hagedorn humana, a longo agindo análogo, ou pré-misturada) ou uma combinação destes agentes.

Os principais critérios de inclusão foram os seguintes: uma idade de 50 anos ou mais com pelo menos uma condição coexistente cardiovascular (doença cardíaca coronária, doença cerebrovascular, doença vascular periférica, doença renal crônica do estágio 3 ou superior, ou insuficiência cardíaca crônica de Nova York  ou uma idade de 60 anos ou mais, com pelo menos um fator de risco cardiovascular, tal como determinado pelo investigador (microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, pressão sistólica ventricular esquerda ou disfunção diastólica, ou um tornozelo- índice braquial proporção da pressão arterial sistólica no tornozelo para a pressão arterial sistólica no braço de menos do que 0,9) os principais critérios de exclusão foram: a diabetes tipo 1;

A utilização de agonistas do receptor de GLP-1, inibidores da dipeptidil peptidase (DPP-4) inibidores, pramlintida, ou insulina de ação rápida; uma história familiar ou pessoal de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou câncer medular da tiroide; e a ocorrência de um evento coronária ou cerebrovascular agudo dentro de 14 dias antes do rastreio e randomização

                                      

                                                   Procedimentos

 Depois de 2 semanas com placebo em fase de determinar se os pacientes foram capazes de aderir ao regime de injeção, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente, em uma proporção 1: 1, para receber 1,8 mg (ou a dose máxima tolerada) do liraglutido ou placebo uma vez ao dia por injeção subcutânea, além de tratamento padrão.

Cardiovascular

A randomização foi estratificada de acordo com a estimativa da taxa de filtração glomerular (EGFR) a triagem (<30 ou ≥ 30 ml por minuto por 1,73 m 2 de área de superfície corporal), calculada com o uso da Modificação da Dieta na equação Doença Renal.

Para os pacientes que não cumprir a meta recomendada para o controlo da glicemia (nível de hemoglobina glicada ≤7% ou alvo individualizada a critério do investigador) após a randomização, a adição de quaisquer agentes anti-hiperglicêmicos, exceto para os agonistas-1 do receptor de GLP, DPP-4 inibidores, ou pramlintide foi permitido. Os pacientes foram agendados para visitas de acompanhamento nos meses 1, 3 e 6 e cada 6 meses depois.

 

                                                     Resultados

 O resultado primário composto na análise tempo-evento foi a primeira ocorrência de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, (incluindo silêncio) ou acidente vascular cerebral não fatal.

Resultados exploratórios pré-especificados incluiu um desfecho cardiovascular composto expandido (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, revascularização coronária, ou hospitalização por angina instável angina ou insuficiência cardíaca), morte por qualquer causa, uma renal composto e resultado microvascular da retina (nefropatia [definido como o novo início de macroalbuminúria ou uma duplicação do nível de creatinina sérica e um e GFR de ≤45 ml por minuto por 1,73 m 2 , a necessidade de terapia de substituição renal contínua, ou morte por doença renal] e retinopatia [definida como a necessidade de foto coagulação da retina ou tratamento com agentes intravítreas, hemorragia vítrea, ou o aparecimento de cegueira relacionada com a diabetes]), neoplasmas, e pancreatite – todos os quais foram julgados de um modo cego por um comitê de evento-julgamento externo, independente.

O nível de hemoglobina glicada foi medida na randomização, no mês 3, e depois a cada 6 meses depois. Outros exames laboratoriais foram realizados na randomização, em 6 e 12 meses, e depois anualmente. comparações pré-especificados entre os grupos foram realizadas em 36 meses, que foi a última visita anual com os testes de laboratório que foi pré-especificado para toda a população do ensaio, dado o seguimento mínimo de 42 meses

 

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